Ilona Vilkoite: Zarnu mikrobioma, diētas un vides nozīme kolorektālā vēža attīstībā

Kolorektāls vēzis (KRV) ASV ir trešais biežāk sastopamais ļaundabīgais audzējs un biežākais onkoloģiskas nāves cēlonis kā sievietēm, tā vīriešiem. Arī Latvijā KRV problēma ir aktuāla. Ik gadu Latvijā diagnosticē vairāk nekā 1000 jaunu KRV gadījumu. Vēl nesen KRV uzskatīja par senioru slimību, taču jāņem vērā, ka pēdējo divdesmit gadu laikā KRV aizvien straujāk izplatās starp indivīdiem, kas jaunāki par 50 gadiem. Šie indivīdi neiekļaujas KRV skrīninga mērķpopulācijā. Mūsdienās arī divdesmitgadniekiem var tikt diagnosticēts KRV. Ik gadu KRV sastopamība vecuma grupā no 20 līdz 29 gadiem pieaug par 2,4%. Šis izplatības pieaugums liek zinātniekiem un ārstiem meklēt jaunas iespējas, kā nepieļaut KRV attīstību, diagnosticēt to iespējami agrīni un nodrošināt pacientiem mazinvazīvas terapijas metodes.

Pēdējos divdesmit gados publicēts daudz pētījumu, kas pierāda diētas un dzīvesveida ietekmi uz KRV attīstību. Ap 50-60% no visiem KRV gadījumiem ASV  saistāmi ar ietekmējamiem riska faktoriem, piemēram, smēķēšanu, pārmērīgu alkohola lietošanu, virssvaru vai aptaukošanos, fizisko aktivitāšu trūkumu, sarkanās un pārstrādātās gaļas pastiprinātu lietošanu, šķiedrvielu, pilngraudu un citu veselīgu uzturvielu nepietiekamu lietošanu uzturā.

Hipotēze, ka zarnu mikrobiomam ir saistība ar KRV attīstību, zināma jau sen, taču līdz galam nav skaidrs, vai sporādiska KRV attīstību veicina izmaiņas mikrobioma sastāvā, vai tomēr vēža attīstība izmaina mikrobioma sastāvu. Zināms, ka izmaiņas mikrobioma sastāvā var ietekmēt vides faktoru efektus KRV attīstības mehānismos. Faktori, kas ietekmē KRV riskus, ietekmē arī zarnu mikrobiomu. Tas ir virssvars un aptaukošanās, nepietiekama fiziskā aktivitāte, sarkanās un pārstrādātās gaļas  lietošana uzturā. Visi iepriekšminētie faktori ietekmē kā mikrobioma struktūru un funkcijas, tā arī metabolos un imūnos ceļus, kam ir nozīme KRV attīstībā.

Zarnu mikrobiomam (zarnās mītošās baktērijas, vīrusi, sēnes un citi) ir būtiska loma saimniekorganisma veselības uzturēšanā un izmaiņas mikrobioma sastāvā var būt par iemeslu, lai kaitīgie vides faktori varētu veicināt dažādu slimību (tajā skaitā KRV) attīstības procesus. Izmaiņas mikrobioma sastāvā ietekmē metabolo un imūno funkciju, tādā veidā zarnas mikrobiomu varētu izmantot kā vienu no KRV profilaktiskiem rīkiem. Šobrīd skaidrs, ka pacientiem ar KRV konkrētu mikroorganismu skaits un sastāvs atšķiras no veseliem indivīdiem, turklāt šīs izmaiņas vērojamas jau karcinoģenēzes agrīnās stadijās, līdz ar to šādas izmaiņas varētu izmantot, lai identificētu cilvēkus ar lielāku resnās zarnas adenomu (pirmsvēža veidojumu) attīstības risku.

Mikrobioma izmaiņas pacientiem ar KRV

Zināms, ka cilvēka zarnās mītošo mikroorganismu sugu skaits sasniedz 2000. Starp tām ir Furmicutes, Bacteroides, Actinobacteria un Proteobacteria. Zarnu baktērijas pārstrādā nesagremotos pārtikas substrātus, sintezē vitamīnus, piedalās imūnās atbildes veidošanā, nodrošina gļotādas stabilitāti, sekretē pretmikrobu substances u.c. Zarnu baktēriju skaita izmaiņas var attīstīt hronisku iekaisuma procesu, kas veicina karcinoģenētisku vielu veidošanos un līdz ar to arī jaunveidojumu attīstību.

Pacientiem ar KRV zarnu mikrobioms ir nabadzīgāks nekā veseliem indivīdiem, taču KRV pacientu mikrobiomā vairāk sastop mikroorganismus no mutes dobuma. Specifiskas mikrobioma sastāva izmaiņas konstatē atkarībā no slimības stadijas (no adenomatoza polipa līdz pat metastātiskai slimības progresijai).

Fusobacterium nucleatum

Vairākos pētījumos KRV audos atrasti Fusobaktēriju DNS un RNS, turpretim vēža neskartos audos to līmenis ir ievērojami zemāks. Izteikti lielākā skaitā F. Nucleatum atrod vēža audos slimības vēlīnās stadijās un pacientiem, kuriem KRV lokalizējas zarnas labajā pusē. F. Nucleatum konstatē arī KRV metastāzēs ārpus resnās zarnas.

Bacteroides fragilis

Līdz šim veiktie preklīniskie un epidemioloģiskie pētījumi pierādījuši saistību starp enterotoksigēnisko B. fragilis (ETBF) un KRV. Atsevišķos pētījumos konstatēts ETBF koncentrācijas pieaugums KRV audos. Izteikti augstākas proporcijas konstatē slimības vēlīnās stadijās, un vēzim lokalizējoties zarnas labajā pusē. Zināms, ka ETBF koncentrējas zarnu epitēlija kriptās, līdz ar to šo mikroorganismu mazākā daudzumā, konstatē fēcēs, taču KRV gadījumā ETBF atrod arī pacientu fēcēs.

Escherihia coli

Pacientiem ar KRV Escherihia coli invadē zarnas gļotādu un iekļūst epitēlija šūnā. Zarnas vēža audu paraugos E. coli konstatē biežāk, nekā veselos audos, turklāt. koncentrācija pieaug slimības vēlīnās stadijās. Nelielā skaitā pētījumu E. coli koncentrācijas pieaugumu novēroja arī KRV pacientu fēču paraugos. Tas visdrīzāk skaidrojams ar to, ka E. coli vairāk koncentrējas tieši zarnas šūnās un fēcēs nonāk nelielā daudzumā.

Mutes dobuma mikrobioms

Mutes dobuma baktērijas (Porphyromonas, Peptostreptococcus un Parvimonas micra) lielākā koncentrācijā konstatē KRV audos un pacientu ar KRV fēcēs. Pacientiem ar KRV mutes dobumā lielākā koncentrācijā atrasti Haemophilus, Parvimona, Prevotella, Neisseria, Steptococcus u.c. sugu baktērijas. Šo baktēriju koncentrācijas pieaugums zarnās varētu veicināt KRV attīstību. Ir noteikta saistība starp periodonta slimībām un lielāku risku saslimt ar KRV. Tāpat jāmin arī tāds KRV riska faktors kā smēķēšana. Tā ietekmē un izmaina mutes dobuma mikrobioma sastāvu. Šādas izmaiņas ietekmē ne tikai mutes dobuma, bet arī kopējo indivīda veselību. Jāsecina, ka izmaiņas mutes dobuma un zarnu mikrobioma sastāvā var veicināt karcinoģenēzi resnajā zarnā.

Vides faktoru ietekme

Mikrobiotas sastāvs ir noteikts ģenētiski, taču to pastāvīgi ietekmē vides un diētas faktors. Zināms, ka mikrobioma sastāvu  var ietekmēt D vitamīna līmenis.

Virssvars un aptaukošanās

Meta- analīzē secināts, ka papildus katri 5 kg/m2 ķermeņa masas saistās ar 5% paaugstinātu risku saslimt ar KRV. Aptaukošanās veicina tieši jaunu indivīdu saslimšanu ar KRV.  Ir noteikta saistība starp  aptaukošanās mataboliem un iekaisīgiem faktoriem (piemēram, izmaiņām insulīnam līdzīgā augšanas faktora 1 signālos, adipokīnos, dzimumhormonos) un KRV attīstību. Karcinoģenēzes procesus var veicināt aptaukošanās izraisītās izmaiņas zarnu mikrobiomā.

Pacientiem ar aptaukošanos ir izteikti nabadzīgāka mikrobiota. Līdz šim nav skaidrs, vai izmaiņas mikrobioma sastāvā veicina aptaukošanos vai otrādi- aptaukošanās izraisa mikrobioma sastāva izmaiņas. Atsevišķu pētījumu rezultāti liecina, ka mikrobioma sastāvu ietekmē indivīda svara izmaiņas. Pacientiem ar aptaukošanos, kuri zaudēja svaru, pateicoties zemas kalorāžas diētai (samazinot patērēto tauku un ogļhidrātu daudzumu), novēroja augstāku Bacteroidetes un zemāku Firmicutes koncentrāciju.

Baktērijām, kas producē īso ķēžu taukskābes (SCFA), ir svarīga loma metabolās nemainības uzturēšanā (homeostāze). Zemāka SCFA producējošo baktēriju koncentrācija saistāma ar lielāku risku 2. tipa cukura diabēta attīstībai. Pacientiem, kuri pielietoja zemas tauku diētas un zaudēja svaru, novēroja SCFA producējošo baktēriju skaita pieaugumu. Tas uzlabo viņu atbildes reakciju pret insulīnu un mazina risku saslimta ar 2. tipa cukura diabētu. Var secināt, ka aptaukošanās veicina risku saslimt ar KRV, mazinot SCFA producējošo baktēriju skaitu. 

Aptaukošanās uztur hroniska iekaisuma procesu, ietekmējot zarnu barjerfunkciju. Mikroorganismu produktu spēja iziet cauri zarnas sieniņai izraisa metabolu endotoksinēmiju. Pacientiem ar paaugstinātu ĶMI endotoksīnus konstatē lielākā koncentrācijā, turpretim zaudējot svaru, endotoksīnu līmenis samazinās. Pacientiem ar resnās zarnas adenomām asinīs konstatē lielāku endotoksīnu koncentrāciju, turklāt augsta riska adenomu gadījumā (adenomas ar villozu komponenti), endotoksīnu līmenis bija izteikti augstāks.

Nesenā pētījumā konstatēts, ka vīriešiem ar augstu endotoksīnu (lipopolisaharīdu) koncentrāciju ir lielāks risks saslimt ar KRV, taču nepieciešami papildus pētījumi.

Fiziskā aktivitāte

No vairāku pētījumu rezultātiem izriet, ka fiziski aktīviem cilvēkiem risks saslimt ar KRV samazinās līdz pat 19%, taču fiziskā aktivitāte neietekmē riskus saslimt ar taisnās zarnas vēzi. Vairākos pētījumos ir analizēta fizisko aktivitāšu ietekme uz zarnu mikrobiotu un tās funkcijām. Profesionālu sportisku mikrobioms ir bagātīgāks nekā indivīdiem, kas nenodarbojas ar sportu. Tāpat SCFA producējošo baktēriju skaits ir izteikti augstāks profesionāliem sportistiem, taču nav skaidrs, vai tas ir īpašas diētas, vai fiziskās aktivitātes dēļ. Cita pētījuma rezultāti liecina, ka fiziskā aktivitāte palielina SCFA producējošo baktēriju skaitu fēcēs tikai pacientiem bez virssvara. Nav skaidrs, kāpēc šādas izmaiņas neskar pacientus ar virssvaru vai aptaukošanos, zināms tikai, ka, atgriežoties pie sēdoša dzīvesveida, sešu nedēļu laikā mikrobiotas pozitīvās izmaiņas zūd.

Šķiedrvielas un pilngraudu produkti

 Hipotēzei, ka indivīdi, kas ikdienā biežāk lieto šķiedrvielas, retāk saslimts ar KRV, pamatā ir dati no Āfrikas valstīm, kur iedzīvotāji kopumā vairāk lieto šķiedrvielas saturošus produktus. Vairāki citi pētījumi ASV šo hipotēzi nav apstiprinājuši, taču pētījumi, kas veikti Eiropas valstīs apstiprina saistību starp biežāku šķiedrvielu lietošanu uzturā un zemāku risku saslimt ar KRV. Dati, visticamāk, atšķiras Eiropas valstu un ASV atšķirīgo uztura paradumu dēļ. Nesenā pētījumā apstiprināts, ka lietojot vismaz 90 gramus pilngraudu dienā, risks saslimt ar KRV samazinās līdz pat 17%.

Šķiedrvielu antiKRV efekti varētu būt saistīti ar izmaiņām zarnu mikrobiotas sastāvā. Šķiedrvielas fermentē ar SCFA producējošo baktēriju palīdzību. Šādas baktērijas mazina KRV risku. Atsevišķos pētījumos pierādīta šķiedrvielu patēriņa saistība ar lielāku SCFA producējošo baktēriju skaitu fēcēs. Analizēti arī šķiedrvielu uztura bagātinātāju un prebiotiku lietošanas efekti attiecībā uz zarnu mikrobiotu. Šādu uztura bagātinātāju lietošana paaugstina Bifidobaktēriju, Lactobaktēriju koncentrāciju, taču tiem nav efekta attiecībā uz citām SCFA producējošām baktērijām.

Pacientiem ar KRV mazākā koncentrācijā konstatē Bifidobaktērijas, Lactobaktērijas un citas SCFA producējošās baktērijas.

Atsevišķos pētījumos apstiprināts, ka pilngraudu lietošana uzturā saistās ar lielāku SCFA producējošo baktēriju koncentrāciju un zemāku proinflamatoro (potenciāli iekaisīgo) baktēriju koncentrāciju.

Sarkanā un pārstrādātā gaļa

Zināms, ka 100 gramu sarkanās un pārstrādātās gaļas lietošana dienā risku saslimt ar KRV paaugstina par 12%. Šāda veida karcinoģenētisks efekts varētu būt saistāms ar konservantu (nitrātu un nitrītu) un citu vielu klātbūtni gaļas produktos. Jāņem vērā, ka arī gaļas pagatavošanās procesā veidojas ķīmiskas vielas, piemēram, heterocikliskie amīni. Zarnu baktērijas spēj metabolizēt dažas no šīm vielām. Šīs baktērijas saistāmas ar KRV attīstību.

Uzturā bieži lietojot sarkano gaļu, asins plazmā un urīnā paaugstinās trimetilamīna oksīda (TMAO) līmenis, ko saista ar paaugstinātu kardiovaskulāro slimību un KRV attīstības risku.

Cerams, ka zinot šo informāciju, ar laiku KRV prevencijas aspektā mainīsies gan ārstu, gan pacientu ieteikumi un stratēģija.

Foto: Shutterstock

Rakstu lasiet arī „Ārsts.lv” 2022. gada janvāra numurā!

Portālā "Ārsts.lv" publicēto rakstu pārpublicēšana iespējama tikai, saskaņojot ar portāla redakciju!